Nel 1440 Nicola Cusano terminò la sua maggiore opera: "De Docta Ignorantia" (la Dotta Ignoranza) , dove evidenziava l'impossibilità per l'uomo di possedere la verità assoluta, che è solo da Dio, in Dio e per Dio. All'uomo compete solo la possibilità di aumentare le sue conoscenze, che resteranno sempre approssimative, come è sempre approssimativo un poligono inscritto in un cerchio per quanti lati abbia.
Nel "De ritmo fidei" (Sulla Pace di Fede), immagina una riunione al vertice nel cielo di rappresentanti di tutte le nazioni e le religioni.
Appassionato di astronomia sostenne che la Terra non era immobile ma che ruotava intorno al proprio asse e che non era possibile determinare il centro dell'universo, che coincideva con Dio e non con un astro; le stelle erano simili al Sole, che intorno ad esse potevano ruotare dei pianeti e che alcuni pianeti potevano essere abitati...... Simili affermazioni costarono la vita a Giordano Bruno!
Il 23 marzo 1450 Cusano fu eletto principe-vescovo di Bressanone. Si batté aspramente contro il duca Sigismondo d'Austria, detto il "Danaroso", che tentava di eliminare dalle sue terre la figura del principe-vescovo, cui spettava il possesso di tutta la Val d'Isarco, della Val Pusteria e dell'Engandina.
Dopo qualche anno Cusano entrò in conflitto con i nobili tirolesi, capeggiati da Verena von Stuben, badessa del convento benedettino di Castel Badia/ Sonnenburg vicino a San Lorenzo di Sebato, che fu da lui scomunicata, dopo aver sconfitto i nobili nella Battaglia di Marebbe.
Il 14 luglio 1457 si ritirò da Bressanone dopo alcune minacce di morte e tentativi di avvelenamento e si rifugiò al Castello di Andraz.
Fu imprigionato dal duca Sigismondo (che venne scomunicato da Papa Pio II), riuscì a fuggire al Castello di Brunico dove fu assediato da Sigismondo con 4000 fanti e 1000 cavalieri. Cusano fu liberato solo dopo che ebbe firmato un trattato contro la sua volontà.
Morì a Todi l'11 agosto 1464, tre giorni prima della morte del papa Pio II e poco prima della capitolazione di Sigismondo. Il suo corpo si trova nella Basilica di San Pietro in Vincoli a Roma, ma il suo cuore fu portato nella sua città di origine.
- Papa Pio II (Enea Silvio Piccolomini (1405-1464)) fu parroco a Sarentino nel 1446.
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